以散播性卡介苗感染為初始表現的性聯隱性嚴重複合形免疫不全症

病例報告 : 以散播性卡介苗感染為初始表現的性聯隱性嚴重複合形免疫不全症 

馬偕紀念醫院小兒過敏科 
黃立心醫師/徐世達主任 

前言 
   卡介苗預防注射主要在結核菌盛行率較高的國家施行,它可讓兒童免於結核菌的嚴重感染,而其安全性是無庸置疑的。關於併發症方面相當少見,但也有局部淋巴腺炎甚至全身散播性感染的報告,在後者大部分發生於先天性免疫不全症的病人。本文即介紹本院的一病例─以散播性卡介苗感染為初始表現的性聯隱性嚴重複合形免疫不全症。 

病例報告 
   這是一位八個月大的男嬰,入院的主訴為咳嗽有痰數個月及發燒二週。此病人的身體狀況至六個月大時都還不錯,但在六個月大之後就常有反覆的上呼吸道感染及細支氣管炎。另外從七個多月大開始,身上出現了細小的紅疹,本來只位於雙側臀部,但一星期後蔓延至軀幹及四肢。他曾因此至其他醫院住院,當時的皮膚切片診斷為結核菌感染,抗結核菌的藥物便開始使用。但男嬰的咳嗽及發燒症狀仍然時好時壞,於是他被帶到本院求診並入院做進一步的診斷與治療。 
病人入院時的精神狀況尚可,但我們發現他有發育遲緩,包括身高、體重及頭圍均小於三個百分位。身體檢查發現病人的口腔有念珠菌感染,並且沒有看到扁桃腺及摸到任何的淋巴結。皮膚在四肢及軀幹有許多紅疹,另在左上臂卡介苗注射處有明顯未癒合的潰瘍傷口。實驗室檢查如下:血色素 9.0gm/dL、血比容29.1%、白血球計數1020/mm3 、淋巴球計數744/mm3,及血小板計數 222,000/mm3。胸部X光片有雙側浸潤增加及無胸線影像。免疫學檢查方面得到免疫球蛋白G 49 mg/dL、 免疫球蛋白A 4 mg/dL、 免疫球蛋白M 28 mg/dL、 免疫球蛋白E <1 mg/dL、CD3 1.1%, CD4 0.6%, CD8 0.6%, CD19 93.9%, CD57 1.1%, active T cell 0.9%, 補體功能CH50 <6.3%; 根據此診斷為T-B+NK-嚴重複合形免疫不全症。關於家族史方面,此男嬰外婆的四個兄弟全在一歲內因不知明原因過世,因此為性聯隱性的遺傳模式,而男嬰的外婆及母親為無症狀的帶因者。 

我們馬上給予靜脈免疫球蛋白的治療,但病人卻在入院後第二天突然發生吐血及血便的狀況,病人血壓降至53/29 mmHg。雖然馬上給予大量輸液及輸血治療,並在做完血液培養後馬上給予抗生素,病人仍發生綠膿桿菌敗血性休克並於六天後死亡。 
 
   為了進一步釐清皮膚的節核菌感染與卡介苗的關係,我們重新評估男嬰之前做的皮膚切片,發現其病理變化為真皮層內有許多組織球浸潤,且未形成肉芽腫,也沒有乾酪狀壞死,在抗酸性染色後可看到內有許多的結核桿菌,以上的變化是相當不同於傳統的皮膚結核菌感染。我們另外將這份檢體以聚合脢連鎖反應(PCR)的方式來證實其感染來自於卡介苗,發現吻合度高達99.63%,因此病人的診斷為性聯隱性嚴重複合形免疫不全症合併散播性卡介苗感染。 

討論 
 
   卡介苗預防注射包括台灣在內已於許多國家施行多年。它可引起體內的遲發性過敏反應並造成免疫的保護。正常的卡介苗注射反應會在十四天內於注射處有小於或等於10mm的浸潤,並於四個月內形成癒合完全且平整的瘢痕組織,且不應有其他臨床症狀合併產生,任何超出以上的症狀均認為是產生了併發症。在併發症方面,整體而言發生率是相當低的,局部化膿性淋巴腺炎約每千次注射產生0.4次,而散播性的趕然則約每百萬次注射產生4.3次,此機率與嚴重複合性免疫不全症的發生機會相當。 
 
   散播性卡介苗感染幾乎都發生於免疫不全的病人身上,病人通常結核菌素試驗呈陰性反應,且對治療反應相當差,常常因此而喪命,因此早期正確的診斷是相當重要的。關於其與免疫不全症的關係,根據之前的報導,複合形免疫不全症約佔37%,慢性肉芽腫佔9%,後天免疫不全症候群佔3%, DiGeorge症候群佔1%,另外的50%雖未有確定的診斷,但仍被認為與免疫系統的缺損有關。 
 
   至於嚴重複合性免疫不全症,其主要為先天性T細胞及B細胞的嚴重缺損,病人常在三個月大之前就有嚴重的感染症。病人主要在三個月大之前就會有反覆的呼吸道感染、肺炎(通常為肺囊腫性肺炎)、鵝口瘡、腹瀉及發育不良,另外病人完全看不到扁桃腺也摸不到任何林巴結。在診斷方面,血求計數檢查看淋巴球的數量可作為篩檢的檢查,任何年紀淋巴球計數小於1500/ mm3或一歲內小於2800/ mm3 則需做進一步免疫學的檢查。病人免疫球蛋白G、A、E均會非常低或無,在T細胞的分析檢查也會發現非常稀少或沒有其存在。淋巴球的螢光計數分析(flowcytometry)可幫助疾病的分型。在治療方面,積極的診斷並給予適當的抗生素治療,且要預防肺囊腫性肺炎的感染是相當重要的。這類的病人絕對不可施打活減毒疫苗,如卡介苗、麻疹德國麻疹腮腺炎三合一疫苗及水痘疫苗等,若需輸血,血液製品均需給予2500R的照光處理,唯一可治癒的方法為早期施行骨髓移植手術。 
 
   散播性卡介苗感染其症狀主要包含了發燒、淋巴腺病、體重減輕、發育不良及肝脾種大等,但免疫不全的病人其症狀則較多會以散播性的皮膚病灶來表現,如本病例。之前的文獻也有相關的回顧,故免疫狀況會影響病人的臨床表現。在診斷方面,臨床病史佔了非常重要的地位,病人通常有注射卡介苗的病史,且於注射處通常可見疾病的表現,如本病例是以未癒合的潰瘍來表現。而皮膚的組織病理檢查通常可反應散播性的感染。在病理組織方面,免疫狀態會影響其表現:在免疫狀況良好的病人上,通常可見到完整的肉芽腫,多核的巨大細胞內有非常稀少的結核菌,且通常有乾酪狀壞死的現象;若是免疫不全的病人,則真皮層內有許多組織球浸潤,且未形成肉芽腫,也沒有乾酪狀壞死,在抗酸性染色後可看到內有許多的結核桿菌,如此不同的組織病理變化可對我們的診斷有相當大的幫助。 

目前一共有四種確定結核菌感染來自卡介苗的方法,分別為噬菌體分型(phage typing),高效能層析過濾法(HPLC),限制脢多型分析(RFLP)及聚合脢連鎖反應(PCR)。前三種都只能在實驗室內進行,臨床應用不大。而PCR的方法只需要極少量的檢體,且可直接用於染色陽性的檢體上,是目前公認最可行的方法,而本病例也是以此方法得到確定的診斷。在治療方面,較常使用的藥物有Isoniazid、Rifampin、Ethambutol及Streptomycin。但即使經過積極的治療,仍有大於70%的死亡率,可能是因為許多病人合併有免疫不全症,且因表現不典型,常常延遲診斷,還有抗藥性的產生,都造成此病的高死亡率。目前認為早期施行骨髓移植手術且合併積極的抗生素治療,除傳統常用的藥物外,加上clofazimine、clarithromycin及 ciprofloxacin,也許有機會可以改善免疫狀態及治療感染症,病人或許有存活的機會。 
 
結論 
 
   任何皮膚有結核菌感染的嬰兒,皆應考慮散播性卡介苗感染的可能性。這樣的病人我們應仔細評估其免疫狀態,若能積極給予抗生素治療且合併早期施行骨髓移植手術,病人會有較高的存活機會。 

參考文獻 
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