先天性腎上腺增生症伴隨嬰兒型暫時性低丙種球蛋白血症

李國熙醫師/徐世達醫師 台北馬偕紀念醫院 小兒過敏免疫科 

病例報告 

  4個多月大的男嬰, 並無任何全身性疾病的過去病史,而且求診時否認有任何藥物過敏史。出生史: 自然產, G1P1, GA:40wks,出生體重:3372 g。來院主訴: 自從出生後,反覆的發燒和泌尿道感染. 因為反覆的泌尿道感染,曾被其他醫院要求住院做更詳細的檢查。尿液培養: 大腸桿菌及腸球菌,逆行性尿路攝影: 無任何異常發現。可是因為尿路感染的次數太過頻繁( 四個多月已經有六次泌尿道感染病史 ) 在她來我們醫院求診時,我們在懷疑是否有其他潛在免疫缺陷疾病的情況下,仍然建議住院檢查。在這次住院,常規身體檢查: 無其他特殊異常。另外抽了常規的基本檢驗,發現了低血鈉:123meq/L,高血鉀:7.0 meq/L, 經過再次抽血確認,依然得到相同的結果。在懷疑有其他內分泌的問題,我們作了內分泌相關的血液檢查,結果如下: 17-氫氧黃體酯醇(17-OH-progesterone):791 ng/dl (1.06-40.4) ,留鹽激素(Aldosterone):640 ng/dl (5-90) ,腎素(Renin):639 pg/ml (2.5-21.4) ,皮質醇(Cortisol):5.44 mcg/dl (10-80) ,睪丸酮(Testosterone):0.92 ng/dl (10-20) 。經過上述的檢查,確定診斷是先天性腎上腺增生症(Congenital Adrenal Hyperplasia) 。 另外再抽血做相關的免疫檢查: IgG: 234mg/dL,IgA: 8mg/dL,IgM: 48mg/dL,IgE: 7mg/dL , CD3: 71%, CD4: 52%, CD8: 28%, CD19: 13%,CH50: 41.7 CAE units以及陽性的延遲性皮膚過敏反應測試 multitest CMI: 0.35cm。在伴隨嬰兒型暫時性低丙種球蛋白血症的診斷下,我們開始給予靜脈注射人類免疫球蛋白400mg/kg/dose治療,病童就不再有泌尿道感染的發生。之後追蹤病童的免疫球蛋白慢慢在兩歲之後恢復正常。追蹤的抽血報告如下: 

  1 year later 1.5 years later 1.8 years later 9 years later 
IgG mg/dl 669 539 598 768 
IgA mg/dl 32 49 53 306 
IgM mg/dl 51 63 58 89 

目前本病童持續在門診接受先天性腎上腺增生症的維持治療。這個病童的最後診斷為先天性腎上腺增生症伴隨嬰兒暫時性低丙種球蛋白血症。 

討論 

  先天性腎上腺皮質增生(CAH)是一個皮質醇合成出現問題的體染色體隱性遺傳疾病。皮質醇的缺乏導致促腎上腺皮質激素分泌增加(ACTH),從而導致腎上腺皮質增生及中間代謝產物生產過剩。 而在這些病例中 21-羥化?缺陷佔90%以上的病例。 有兩個類固醇21-羥化?基因,CYP21P(CYP21A1P, CYP21A) 和CYP21(CYP21A2, CYP21B) 和補體C4A和補體C4B交替串聯在人類白細胞抗原主要組織相容性染色體6p21.3之間的HLA – B和HLA – DR的位點。而CYP21P是98%相同的DNA序列CYP21的是一個偽基因(pseudogene),由於9種不同的突變所形成。超過75%的造成21羥化?缺乏症突變,是由於CYP21的和CYP21P之間重組,導致了microconversions(主要表現為點突變)大約20%的缺失產生是由於不平等的減數分裂讓有害突變的CYP21P轉換到CYP21,這種現象稱為基因轉換(gene conversion)。 

  典型的21 -羥化?缺陷症包括了: 低血鈉, 高血鉀, 血中皮質醇下降, 促腎上腺皮質激素和腎素的升高17 -羥孕酮(17-OHP) 的增加。 

  嬰兒暫時性低丙種球蛋白血症最早是由Gitlin 和 Janeway在1956年正式發表,出生後三到六個月,嬰兒體內丙種球蛋白會下降到400 mg/dL,之後在六個月後受到胃腸道感染和其它抗原刺激之後會慢慢上升 這叫做生理性的低丙種球蛋白血症。 而在短暫的免疫球蛋白低下的嬰兒,通常都是由於免疫球蛋白延遲產生的結果,所造成的一段時間的低丙球蛋白血症,通常在2-4歲之後會痊癒 。 

  嬰兒暫時性低丙種球蛋白血症的定義必須包括:一個或多個免疫球蛋白種類小於正常實驗室數據的兩個標準差,可以有能力形成對抗polio 抗原和isohemagglutinins的特殊抗體,完整的細胞免疫力,排除其他免疫遺傳缺陷的疾病。在1981年Siegel等學者認為輔助型T細胞成熟上的缺陷(defect in helper-T-cell maturation )是造成嬰兒暫時性低丙種球蛋白血症的原因 。Kowalczyk 等學者也證實了在那些嬰兒暫時性低丙種球蛋白血症的病人Tumor necrosis factor (TNF)-alpha, TNF-beta, and IL-10 的製造異常升高。 

  腫瘤壞死因子(TNF)可能會與調控IgG和IgA的生產有關。 腫瘤壞死因子基因缺陷可能與B細胞免疫球蛋白低下有關。 所以在那些嬰兒暫時性低丙種球蛋白血症的病人,要將丙種球蛋白正常化,就必須降低腫瘤壞死因子-alpha和-beta的製造。換句話說腫瘤壞死因子製造和IL-10之間的平衡對於丙種球蛋白的製造是很重要的。 MHC(Human Major Histocompatibility)和許多的免疫疾病有關,包括胰島素依賴型糖尿病,風濕性關節炎等等並有越來越多的證據表明,染色體六上的ClassIII更扮演了一個最重要的角色 。而這基因ClassIII也跟一些非免疫有關的疾病有關,就如本文所提的先天性腎上腺皮質增生。另外這個基因ClassIII也跟腫瘤壞死因子(TNF)的製造有關。 

  所以,本文中提到的這個男嬰所患的先天性腎上腺增生症和嬰兒暫時性低丙種球蛋白血症,都跟染色體六上的基因ClassIII的缺陷有關,所以兩者有可能伴隨產生。 

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