性聯遺傳的慢性肉芽腫

馬偕紀念醫院小兒過敏免疫科 翁至德醫師

馬偕醫院小兒過敏免疫科 徐世達主任

病例報告

  這是一位一歲十個月大男孩,主述斷斷續續發燒和膿皰已有二個星期.即使吃了開業診所的藥,間歇性高燒持續存在.因此,被轉到我們醫院來求診.此外,病人自從一個半月大時,就有反覆化膿性淋巴炎.且曾住在我們醫院三次.最近一次住院,膿皰培養長出Klebsiella pneumoniae. 身體理學檢查發現腋下有3x3x2 cm大的腫塊和左側腹股溝有很多的小的淋巴結.腹部有明顯肝脾腫大,四肢有許多膿皰,全身有許多疤痕和凹陷.同時有身長遲緩.家族史顯示母親一方有男嬰早夭.預防注射都按照時間施打.初步實驗檢查全血球計數呈現白血球5500/mm3(0-46-0-0-15-39), 血色素8.6mg/dl,紅血球沉降速率57mm/hr,肝功能檢查GOT 83u/l, GPT 85u/l .血液,尿液,和淋巴結細菌培養,抗酸性染色和結核菌培養均為陰性.胸部X光和腹部超音波檢查,均顯示只有肝脾腫大,無其它異常.在懷疑先天性免疫不全予以免疫學檢查IgG, IgA, IgM, IgE均正常. C3, C4, CH50有升高. PMN吞噬能力98%(母親為88%對照組為>80%)., PMN chemotaxis是0.6(母親為1.0, 對照組為>1.2), PMN二小時殺殺細菌功能性測試為28.1% (對照組為75.8%), PMN chemilluminescence 0.612mV(母親為364.1mV, 對照組614.1mV), H2O2 production 1.6 ug/ml(母親為7.2ug/ml, 對照組14.1 ug/ml), NBT test是陰性.左腋下淋巴切片顯示慢性肉芽腫併有壞死.因此,病人為慢性肉芽腫併全身性感染.母親NBT test為mixed type.父親 NBT test為正常.母親屬於性聯遺傳慢性肉芽腫的帶原者.病人最後死於沙門氏菌感染.

討論

  慢性肉芽腫是一種免疫系統罕見遺傳疾病,因吞噬細胞NADPH oxidase有缺陷.NADPH oxidase主要由gp91 phox, p22phox, p67phox, p47phox這四個蛋白質組成因此,在 respiratory burst下,NADPH oxidase無法將O2氧化,產生成O2-, HOCl, H2O2.然而這些物質為吞噬細胞內吞噬細菌所需物質.因此,病人容易遭受嚴重和反覆微生物感染.反覆細菌和真菌感染導致膿胞,淋巴腺炎,和肉芽腫.此疾病遺傳方式以性聯遺傳佔60-70%,其餘以自體隱性遺傳方式.Staphylococcus aureus是最常造成感染的細菌.其它包括Staphylococcus epidermidis, Serratia marcescens, Escherichia coli, Proteus spp, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Aerobacter, Enterobacter, Salmonella spp, and Streptococcus faecalis等. Aspergillus species是最常見的真菌感染.兒童時期慢性或反覆性感染會導致生長遲緩.一般來說,慢性肉芽腫帶原者通常沒有症狀.但也有discoid lupus erythematous, photosensitivity, Raynaud’s phenomeon, and aphthous ulcers的發生率報告.

  診斷:最常利用檢查是NBT test,也同樣可以檢測是否為帶原者.其它評估NADPH oxidase活性方法,包括ferricytochrome C reduction, chemiluminescence, H2O2. production 和Dihydrochodamine (DHR).至於血液學的白血球和紅血球沉降速率大都正常.B,T細胞功能和補體也都正常.若補體上升意味著活動性感染.慢性肉芽腫的病人無法在一個正常速率下殺死某些細胞內細菌.肝功能異常可能是肝膿瘍的一個結果.但此病人無肝膿瘍.胃排空或鋇劑檢查可以用來評估是否由肉芽腫造成的胃腸道阻塞.

產前診斷:可以在第二個trimester取得胎兒血液樣本,做NBT test.另外也可以由絨毛膜或羊水胎兒細胞分析DNA.提供早期診斷.聯結在CYBB基因的重覆雙核甘酸序列,用於性聯遺傳的慢性肉芽腫胎兒產前診斷.

鑑別診斷:包括leukocyte glucose-6-phosphate deficiency (G6PD) 和myeloperoxidase deficiency .我們的病人排除此二種疾病.因紅血球G6PD活性正常和PMN的myeloperoxidase stain為陽性.

治療:抗微生物預防性治療 (包括trimethoprim-sulfamethoxazle 和 itraconazole)是治療慢性肉芽腫主要的藥物.然而,嚴重感染是很常見.Granulocyte transfusion可以改善對於治療和開刀沒有反應的病人.儘管INF-γ沒辦法反轉受損組織,但可以降低嚴重感染和住院天數.可以作為長期治療且沒有副作用.肉芽腫造成阻塞性病變對corticosteroid有反應.性聯遺傳的慢性肉芽腫,通常較早發病且預後較差.因此,此類病人須積極治療.有報導因p47 phox缺乏的慢性肉芽腫的成人藉由基因治療而成功.但仍屬於實驗階段.HLA配對骨髓移植是目前可以治癒慢性肉芽腫的方式.

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