嚴重氣喘2023年的最新處置：生物製劑的選擇

控制不良、困難治療與嚴重氣喘(Uncontrolled, difficult-to-treat and severe asthma)

對於困難治療(Difficult-to-treat)與嚴重(Severe)氣喘定義的了解，始於控制不良(Uncontrolled) 的氣喘這個概念。控制不良的氣喘包括以下一或兩項：

• 症狀控制不佳（頻繁出現症狀或使用緩解藥物、活動受限於氣喘、因氣喘而夜間醒來）
• 頻繁急性惡化（≥2/年）需要口服類固醇（OCS），或嚴重急性惡化（≥1/年）需要住院治療

困難治療氣喘(Difficult-to-treat asthma)，是指氣喘即使使用GINA步驟4或5的治療（例如中或高劑量吸入型類固醇（ICS）合併第二種控制藥物; 維持劑量的OCS）仍難以控制，或者是需要這類治療來維持良好的症狀控制及降低急性發作的風險。困難治療氣喘(Difficult-to-treat asthma)並非指「困難病人」(Difficult patient)。在許多情況下，氣喘難以治療導因於一些可矯正的因素，如吸入藥物使用技術不正確、病人順從性差、吸煙二手煙或共病、或是因為診斷不正確。

嚴重氣喘(Severe asthma)是困難治療氣喘中的一個子集。它是指難以控制的氣喘，出現在持續使用最優化治療、且有治療促成因子(Contributory factor)的情況下，或者氣喘的惡化，出現在降低高劑量治療的時候。目前來講，「嚴重氣喘」可謂是一種回顧性標籤。它有時被稱為「嚴重難治性氣喘」(Severe refractory asthma)，因其對於高劑量吸入治療，是相對治療無效的(Refractory)。然而隨著生物製劑治療的出現，「治療無效的」(Refractory)一詞已不再適用。

如果氣喘的顯著改善，是因一些促成因子(如吸入器使用技術與病人順從性)獲得了解決，則不會將其歸類為嚴重氣喘。

從病人的觀點

嚴重氣喘出現的症狀、急性惡化及藥物副作用，對病人而言是個沉重負擔。
經常發作的呼吸急促、喘鳴、胸悶及咳嗽會干擾病人的日常生活、睡眠、及身體活動，且往往有令人恐懼或不可預測的急性惡化（也稱為氣喘發作(attack)或嚴重爆發(severe flare-ups)）。

OCS的藥物副作用特別常見且造成問題，而OCS在過去是嚴重氣喘的主要治療藥物。OCS長期使用的副作用包括肥胖、糖尿病、骨質疏鬆症、白內障、糖尿病、高血壓及腎上腺抑制; 影響精神狀態的副作用，如抑鬱和焦慮，對病人而言尤須注意。OCS即使是短期使用，也跟睡眠障礙，以及感染、骨折、血栓栓塞的風險增加有關。將OCS的治療使用降到最低的治療策略，應該是高度優先考慮事項。嚴重氣喘往往會干擾家庭、社交和工作生活，限制職業生涯選擇和度假選項，並影響情緒和心理健康。嚴重氣喘的病人往往會感到孤獨和被誤解，因為跟大多數氣喘病人比起來，他們的經歷是如此的不同。

尋找導致症狀和惡化的因素

我們必須有系統地去考慮某些因素，這些因素會導致難以控制、惡化、較差的生活品質，而這些因素是可以被治療的。
最重要的可修改因素包括：

• 不正確的吸藥技巧(在高達80％的患者中可見到)，讓病人告訴你他們如何使用他們的吸入器，與清單或視頻進行比較。
• 不甚好的順從性(高達75％的氣喘患者)：溫和地詢問使用的頻率(很多病人並沒有依照指示去使用吸入藥，過去4周中你一周使用多少天-根本沒有、一周兩次、三次或更多？或是詢問病人何時比較容易記住使用吸入藥，早上或是晚上？
• 詢問藥物使用上的困難，例如花費、使用的必要性或是副作用…。如果可以的話，檢查吸入藥的日期和給藥的資訊。
• 合併症：回顧合併症的病史和檢查，這些合併症可能導致有呼吸道症狀、惡化或是較差的生活品質。這些合併症包括焦慮和憂鬱，肥胖，慢性鼻竇炎，誘導性喉阻塞，胃食道逆流，慢性肺阻塞疾病，阻塞性睡眠呼吸暫停，支氣管擴張，心臟病，脊柱後凸由於骨質疏鬆症。根據臨床懷疑進行診察。
• 可改進的風險因素和誘發因素:確認那些會誘發惡化的危險因子，例如：吸煙，環境煙草暴露、其他在家或工作環境的過敏原暴露、戶外或室內的汙染物、黴菌和有毒化物質，以及某些藥物像是乙型交感神經阻斷劑(β-blocker)，非類固醇抗發炎藥(NSAID)。對於過敏原，使用皮膚點刺試驗或特異性IgE檢查致敏性。
• 規律或過度使用短效型支氣管擴張劑(SABAs)會導致乙型接受體減少和不反應，進而導致反覆過度使用。過度使用也可能是習慣性的。每年使用多於3罐短效型支氣管擴張劑SABAs(平均1.5噴/天，或更多)會增加進出急診和住院的風險。每年使用多於12罐SABAs(1罐/年)則會增加死亡的風險。霧化短效型支氣管擴張劑SABA的風險則更高。
• 焦慮，憂鬱和社會經濟問題: 這些在嚴重氣喘病人很常見，都會造成症狀發作、影響生活品質、不好的用藥順從性。

氣喘治療藥物類固醇的副作用：全身的副作用影響，特別是頻繁或持續的口服類固醇，或長期高劑量吸入型類固醇可能導致生活品質下降，並增加藥物順從性差的可能性。吸入技巧較差時，高劑量或強效ICS可能會出現發聲障礙或鵝口瘡的局部副作用。另外，我們必須考慮藥物相互作用，包括使用P450抑制劑如抗黴菌藥Itraconazole等會造成腎上腺抑制的風險。

評估嚴重氣喘表現型和其他致病因子

• 評估患者的發炎表現型：第2型發炎反應或非第2型發炎反應？
• 更詳細的合併症和鑑別診斷評估。
  • 患者可能患有困難治療或潛在的第2型發炎反應嗎？
  • 如果在患者服用高劑量ICS或每日OCS時，合併以下任何一種情況，即應考慮困難治療第2型發炎反應的可能性：
  • 血液嗜酸性白血球 ≥150/μL
  • FeNO ≥20pp
  • 痰液嗜酸性白血球 ≥2%
  • 氣喘是由過敏原誘發

考慮添加療法用生物製劑治療在第二型發炎反應嚴重氣喘病人

在一些嚴重氣喘病人已經使用高劑量吸入性類固醇以及長效乙二型交感神經刺激劑後病況仍控制不佳，經過敏免疫專科醫師評估後，認為可以考慮使用特定標的生物製劑添加治療;或者在一些有過敏性及嗜酸性標記病人或需要維持口服類固醇的病人都可以考慮使用添加生物製劑療法。若第二型發炎反應嚴重氣喘病患無法排除有寄生蟲感染、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatous polyangitis)或嗜酸性粒細胞增多綜合徵(hypereosinophilic syndrome)的可能時，須考慮在開始生物製劑治療開始前進行詳細檢驗確定並先行治療。不同生物製劑的初始選擇，決定於不同嚴重氣喘病患的病史和合併症。

抗E型免疫球蛋白抗體(Omalizumab)

• 目前核准上市：Omalizumab目前針對大於6歲病患使用，每兩到四週皮下注射給予，劑量根據體重以及血漿IgE濃度而定，病患在家自主給藥方式可行。
• 作用機轉：藥物與游離的IgE中的Fc部分結合，避免IgE去跟Fc epsilon 受器結合，降低游離型的IgE以及降低受器的表現。
• 用藥給付標準：（取決於不同的狀況通常包括下列幾項）
• 對於吸入性過敏原在皮膚刺針測試中有致敏反應
• 血漿總IgE量以及體重在容許範圍內
• 在前一年度氣喘惡化次數在特定次數以上
• 兒童時期開始的氣喘
• 合併自發性蕁麻疹病患

抗IL-5抗體(Mepolizumab)

• 目前核准上市：Mepolizumab（抗IL-5）用於大於6歲，每四週皮下注射100毫克。
• 作用機轉：Mepolizumab和循環的IL-5做結合。
• 用藥給付標準
• 在前一年度氣喘惡化次數在特定次數以上
• 血液嗜酸性細胞超過特定數值（例如：大於每微升300顆）
• 成人階段開始的氣喘
• 有鼻息肉狀況

抗IL-4Rα抗體(Anti-IL4Rα)

• 目前核准上市：目前核准上市：Dupilumab 用於大於6歲，每2週皮下注射200mg或300mg。
• 作用機轉：結合IL-4接受體α，阻斷IL-4和IL-4 IL-13信號傳導。
• 用藥給付標準
• 過去一年內超過一定次數以上的急性發作
• 血液嗜酸性白血球≥300/μL, 或FeNO ≥25 ppb
• 需要持續使用OCS的患者
• 有鼻息肉狀況
• 治療合併中重度異位性皮膚炎患者

考慮添加療法用生物製劑治療在第二型或非第二型發炎反應氣喘病人
抗TSLP抗體(Tezepelumab)

• 目前台灣尚未核准上市：Tezepelumab 用於大於12歲，每4週皮下注射210mg。
• 作用機轉：結合TSLP，阻斷TSLP信號傳導。
• 用於嚴重氣喘患者
• 過去一年內超過一定次數以上的急性發作
• 高血液嗜酸性白血球，或高FeNO 氣喘患者反應較佳

生物製劑的治療對有需要的嚴重氣喘病患，越早給予治療越有機會達到病患臨床上的完全症狀緩解。

協助持續改善嚴重氣喘患者的全方位照護

對於嚴重氣喘患者的持續照護需要患者、過敏免疫專科醫師和其他醫護人員之間相互合作，早期診斷早期給予適合病患病況的必要的生物製劑治療才能有機會讓病患能達到臨床上的完全症狀緩解結果和提升患者的治療滿意度。

目前台灣的氣喘慢性照護計畫建議氣喘患者應該每3個月接受合格的氣喘慢性照護醫師評估一次，評估項目包括下列項目：

• 臨床氣喘評估 (症狀控制、急性發作、肺功能)
• 合併症
• 患者急性發作的風險因素
• 治療（吸入藥物使用技巧、藥物順從性、評估是否需要附加治療、評估OCS的副作用、改善合併症和非藥物策略）