高免疫球蛋白 M 症候群 (Hyper-IgM Syndrome)

免疫球蛋白 M 症候群 (Hyper-IgM Syndrome) 

馬偕紀念醫院小兒過敏免疫科 馬益群醫師 
馬偕紀念醫院小兒過敏免疫科 徐世達主任 

病例報告: 
   一個五個月大的小男嬰,從一個月大開始就經常有咳嗽的情形,此次住院前五天開始出現厲害的咳嗽、喘、發燒且食慾不振。家人見狀,趕緊將他送往一家地區醫院求診。在地區醫院住院期間,小男嬰使用了氧氣帳,但嘴唇發紺的情形卻愈來愈嚴重。因此,小男嬰被插上了氣管內管,轉送到了馬偕醫院。 
 
   在馬偕醫院住院期間,呼吸器氧氣濃度須設定在100%,才勉強維持小男嬰的SaO2在90%以上。剛入院時的白血球37500/ul, 中性球佔78%,淋巴球佔13 %,紅血球4.4 x 106/ul,血小板476 x 103/ul,CRP 1.8 mg/dl。因此,我們在肺炎、敗血症、及懷疑有pneumocystis carinii感染的診斷之下,使用了抗生素ampicillin、cefotaxime、erythromycin 及trimethoprim-sulfamethoxazole來治療,小男嬰的情形卻仍持續惡化。我們在?疑他有免疫不全的狀況下,安排了免疫不全方面的檢查。免疫學方面的檢查顯示 IgG 18 mg/dl ( 172~1069), IgA 4 mg/dl ( 4.4~84), IgM 128 mg/dl (33~126), IgE 1 IU/ml (0~230), IgD < 48 IU/ml ( <100), CH50 16.6 U/ml ( 75~160). 淋巴球細胞表面標記( cell marker)顯示 CD3 24.6%, CD4 10.3%, CD8 2.2%, CD19 30.2%, CD57 1.0%, active T cell 1.1%。於是在懷疑Hyper-IgM症候群併natural-killer cell缺乏的診斷之下,我們安排了flow cytometry來看在CD4+ T細胞上,CD40 ligand表現的情形。結果顯示小男嬰的經活化後的CD4+ T細胞上,有表現CD40 ligand的只有1.95 %,但在媽媽、姐姐及control組則分別是13.18%, 9.42%, 11.08%。因此,小男嬰的診斷確定為Hyper-IgM症候群併natural-killer細胞缺乏。此外,我們也安排了小男嬰與姊姊HLA typing的檢查,結果完全相符 ( HLA-ABC typing : A1101; B27,60; Cw*07, HLA-DR typing : DRB1*09, 12; DQB10301(DQ7), *0303(DQ9) )。在給予了IVIG 400 mg/kg之後,小男嬰病情就慢慢好轉起來了。這一年來,小男嬰每月接受一次IVIG 400 mg/kg的注射,並沒有再出現反覆感染的情形。 

討論 : 
  Hyper-IgM症候群是非常罕見的一種免疫不全疾病。特徵是IgM高或正常,但是其他免疫球蛋白IgG, IgA,IgE則很低。大部分是性聯遺傳,但亦有自體隱性或顯性遺傳。 

致病機轉 : 
  性聯遺傳的Hyper-IgM症候群是因為在T細胞上CD40 ligand的基因發生突變,造成T細胞CD40 ligand無法與B細胞CD40結合,使得免疫球蛋白的同型轉變( immunoglobulin isotype switching)發生問題,使得IgM值高或正常,但卻無法轉變成其他免疫球蛋白。然而在自體隱性遺傳的Hyper-IgM症候群,則是B細胞中的AID基因(activation-induced cytidine deaminase)發生缺乏的情形,而接下來也導致了免疫球蛋白的同型轉變( immunoglobulin isotype switching)發生問題。 
單獨僅有natural-killer細胞缺乏的疾病是很少見的。在我們這個小男嬰,他被診斷同時患有Hyper-IgM症候群及natural-killer細胞缺乏症,這natural-killer細胞的缺乏可能是導因於由CD40 ligand傳遞下來的促natural-killer細胞生長訊號缺乏所致。 

臨床表現 : 
  大部分通常在一歲後期或兩歲時發病,反覆呼吸道感染是常見的症狀,通常是由細菌引起,但pneumocystis carinii也是常見的致病原因。下痢也是常見的症狀,大約有百分之五十Hyper-IgM症候群的病人會有這種情形,慢性下痢常與Cryptosporidium之感染有關。另一方面,Cryptosporidium之感染亦與硬化性膽管炎有很大的關連。 
Hyper-IgM症候群的病人罹患癌症的機率增加,尤其是容易發生淋巴瘤、肝臟及膽道之癌症。另外,也容易有關節炎、血小板低下、溶血性貧血以及嗜中性白血球缺乏之情形發生。 

診斷 : 
  在實驗室檢查方面,通常可以見到高或正常值的IgM,而其他免疫球蛋白IgG, IgA,IgE則非常低。B和T細胞的數目一般來說都是正常的,但在體外環境,T細胞對抗原刺激後的增生反應卻是下降的。此外,血型的同種血球凝集素力價 ( blood group isohemagglutinin titers )可能上升。 
 
  更進一步地,可以利用flow cytometry的方法來測定活化的CD4+ T細胞上CD40 ligand表現的情形。在Hyper-IgM症候群的病人,活化的CD4+ T細胞上CD40 ligand表現會明顯下降。此外,也可以使用DNA序列分析來偵測CD40 ligand基因的突變而來診斷。運用上述兩種方法,就可發現Hyper-IgM症候群的帶原者。 
在產前的診斷方面,可以在有X-linked hyper-IgM症候群家族史的婦女,懷孕至第十二週時,先採取絨毛膜來作核型分析 ( karyotypic analysis ),若確定為男嬰,則必須進一步作CD40 ligand基因的DNA序列分析。 

治療與預後 : 
  Hyper-IgM症候群預後很差,比其他先天性免疫球蛋白低下症的預後都差的多。通常死亡的原因是歸因於感染、嚴重的肝臟疾病及癌症。 
 
  定期的IVIG注射是治療Hyper-IgM症候群的方法,可以降低反覆的感染及下降IgM值。G-CSF則可以治療Hyper-IgM症候群的嗜中性白血球缺乏。此外,骨髓移植是治癒Hyper-IgM症候群的方法,若有HLA相合之兄弟姐妹,骨髓移植是個可行的方法。甚至在未來,可以考慮基因治療的可能性。 

發表迴響

在下方填入你的資料或按右方圖示以社群網站登入:

WordPress.com 標誌

您的留言將使用 WordPress.com 帳號。 登出 /  變更 )

Twitter picture

您的留言將使用 Twitter 帳號。 登出 /  變更 )

Facebook照片

您的留言將使用 Facebook 帳號。 登出 /  變更 )

連結到 %s

%d 位部落客按了讚: