遺傳性血管性水腫(HAE)台灣診療指引2020年12月版

馬偕兒童醫院過敏免疫風濕科資深主治醫師

馬偕醫學院醫學系臨床教授

台灣氣喘衛教學會榮譽理事長

徐世達醫師

前言

    在西元 1876年J.L Milton 首先發表第一個血管水腫的案例,西元 1888年Osler發表了第一個遺傳性血管水腫的案例,西元 1963年Donalson 等人發現遺傳性血管水腫與C1 inhibitor的缺乏有關。遺傳性血管性水腫(HAE)為一種罕見的原發性免疫不全症,屬於補體缺陷的免疫不全症。在西方國家盛行率可以高達五萬分之一,目前在台灣盛行率為五十五萬分之一。遺傳性血管水腫是由C1抑制物(C1-INH)(SERPING1)缺乏一種體染色體顯性遺傳性疾病。當父母一方受到影響後代繼承50%的遺傳機率。約有25%的病例由自發性突變產生。遺傳性血管水腫的遺傳基礎是在C1抑制物有基因突變。C1-INH的基因編碼在染色體11q11-q13.1。超過150個不同的C1-INH基因突變已在遺傳性血管水腫病人被報告。遺傳性血管水腫的主要臨床表現為全身到處皆會產生的局部皮下或粘膜下水腫反覆發作。遺傳性血管水腫的發作可以經由自發性或經由誘發因子(誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件等)而誘發。粘膜下水腫如果涉及喉頭水腫會危及病人生命,此狀況常發生於呈現面部水腫的高危險性病人。

三種HAE亞型

    HAE目前分為三種HAE亞型:

    第一型HAE,佔病例的85%,其特徵在於功能和抗原性C1抑制物(C1-INH)缺乏或低下。
    第二型HAE,佔病例的15%,其特徵在於正常或正常值的C1-INH抗原的血清濃度,但沒有功能活性或功能低下。
    HAE nC1-INH(又稱第三型HAE),家族中通常有兩位或以上的反覆發作HAE病人,但是病人的C1-INH的血清濃度與功能活性皆正常。第三型遺傳性血管性水腫(HAE nC1-INH)目前已知和factor XII (FXII)、 angiopoietin (ANGPTI)、plasminogen (PLG)、kininogen-1 (KNG1)或myoferlin (MYOF)的基因突變有關。其中HAE PLG 為自體顯性遺傳,其臨床表現主要特徵為病人身體會產生水腫外,病人會出現反覆的舌頭水腫。

第一型或第二型遺傳性血管性水腫台灣流行病學

    在台灣,直到2020年12月,一型和第二型遺傳性血管性水腫仍然是非常罕見的遺傳性疾病(流行率約1/ 575000),總共只有15個家庭(7,4,2,3,8,1,4,2,2,1,1,2,1,1,1個成員)40名患者(19名男性和21名女性),並且僅發現有13個突變。病人臨床症狀呈現皮下血管性水腫,喉水腫或胃腸道水腫合併腹水,呼吸窘迫甚至窒息死亡。病人皆通過實驗室檢查和/或基因分析確定診斷為第一型或第二型遺傳性血管性水腫。
三十七名患者為第一型HAE,三名患者為第二型。沒有家族史因為新突變而產生的遺傳性血管性水腫佔5%(2/40)。患有臨床症狀的C1-INH血清濃度或功能低下的患者僅佔台灣地區75%(30/40),遠低於其他國家(95%)以前的報告。其他國外文獻報告中,腹部發作是遺傳性血管性水腫(93%的患者)中第二常見症狀,但台灣地區的腹部攻擊較少(40%)。我們的病人出現臉部或喉頭水腫現象的患者占73.33%。第二型HAE患者的缺陷基因都位於exon 8。我們的病人當中有一例為甲狀腺機能亢進(格列夫病),她在C1-INH基因第4個外顯子具有c.685 + 1G> T突變,以前全世界文獻從未報導過。儘管臨床上我們其中一個家庭的病人子女皆有明顯的遺傳性血管性水腫臨床表現,但是他們父母的遺傳為嵌合現象(Parental mosaicism)所以父母皆沒有遺傳性血管性水腫的臨床表現,而且他們都呈現正常C1-INH血漿濃度與功能。我們的一位遺傳性血管性水腫女性患者在遺傳性血管性水腫發作期間甚至形成兩前臂腹面多條水泡形成,這也是全世界非常罕見的報告。在使用Danazol長期預防中,有一病人因拔牙右臉頰水腫,另一病人因拔牙窒息送急診緊急處置恢復正常。

第一型和二型HAE致病機轉

第一型和二型HAE主要的致病機轉為病人先天上抗原性C1-INH和/或功能缺乏或低下造成(1) Coagulation cascade:凝血因子XI和IX的持續活化, 產生大量的fibrin。(2) Complement cascade:補體C4和C2的持續活化,產生大量的C3a、C5a和membrane attack complex。(3) Contact cascade:Kallikrein持續活化High-molecular-weight kininogen,間接產生大量的Bradykinin。因而造成病人血管擴張,微血管通透性增加,血管外水分滲出及皮下水腫。(如下圖)


 

 

第一型和二型HAE臨床表徵

    第一型和二型遺傳性血管水腫的主要臨床表現為全身到處皆會產生的局部皮下或粘膜下水腫反覆發作。常見肢體反覆嚴重不對稱性水腫,罕見合併蕁麻疹。肢體嚴重水腫會造成日常生活不便(如戴手套、戴手表與穿鞋等困難)。極度水腫甚至會造成皮膚水泡形成。病人常因反覆嚴重腹痛、腹水、無法進食,被誤診為腹部急症反覆接受不必要的腹腔手術。有些病人因反覆喉頭水腫呼吸逐漸困難,需要醫師進行緊急插管或氣管切開術,有時甚至需要住進加護病房進行緊急加護處置。嚴重喉頭水腫會危及病人生命,此狀況常發生於呈現面部水腫的高危險性病人。如果HAE病人沒有經過正確的診斷與適當的治療,有可能造成病人的生命威脅甚至死亡。

第一型和二型HAE診斷的實驗室和基因檢查

    我們最初篩檢臨床呈現反覆性血管性水腫疑似患者的C3和C4血清濃度,如果病人顯示正常的C3血清濃度但是低下的C4血清濃度,則病人可能是第一型或第二型遺傳性血管水腫病人,我們會繼續進行C1-INH 的檢查。如果C1-INH血清濃度下降則為第一型HAE病人;如果C1-INH血清濃度正常則可能為第二型遺傳性血管水腫病人,接著我們可以進行 C1-INH的功能活性檢查來確定診斷是否為第二型遺傳性血管水腫病人。對於第一型及第二型的病人我們也可以進行遺傳性血管水腫病人的SERPING1基因序列突變分析來確定診斷。台灣目前沒有診斷HAE nC1-INH的病例,再加上我們目前也沒有辦法進行HAE nC1-INH和factor XII (FXII)、angiopoietin (ANGPTI)、plasminogen (PLG)或kininogen (KNG)的基因突變檢查,所以在衛生福利部國民健康署「罕見疾病個案通報審查標準機制」(審查標準表)的遺傳性血管性水腫診斷流程中,我們仍將有遺傳家族史(家中至少有兩位患者有反覆性血管性水腫)且本人臨床呈現反覆性血管性水腫的患者,如果病人的血液檢查顯示正常的C3、C4和C1-INH血清濃度,我們目前先暫時診斷定名為第三型遺傳性血管性水腫病人。

第三型HAE的台灣病例

第三型遺傳性血管性水腫(HAE nC1-INH)目前已知和factor XII (FXII)、 angiopoietin (ANGPTI)、plasminogen (PLG)、kininogen-1 (KNG1)或myoferlin (MYOF)的基因突變有關。其中HAE PLG 為自體顯性遺傳,其臨床表現主要特徵為病人身體會產生水腫外,病人會出現反覆的舌頭水腫。

2018年FDA認證了基因重組製成的C1-抑製劑(rhC1-INH; Ruconest®),來源於轉基因兔子的乳汁,用於治療急性遺傳性血管性水腫(HAE)發作的病患,與血漿衍生的C1-抑製劑相比,基因重組製成的C1-抑製劑具有較短的半衰期(3小時VS24小時)。2018年FDA又認證新的治療HAE單株抗體Lanadelumab (Takhzyro), 用於長期預防12歲以上第一型與第二型HAE發作。Lanadelumab是一種血漿激肽釋放酶抑製劑(plasma kallikrein inhibitor)。 Lanadelumab是一種完全的人IgG1單株抗體,由重組中國倉鼠卵巢細胞(Chinese Hamster Ovary)製成。

目前台灣可以引進的FDA 認證第一型和二型HAE治療藥物包括下列:


C1-INH(血清製成的C1-INH):BERINERT® IV; HAEGARDA® SC; CINRYZE® IV

  • 適應症:BERINERT® IV 500 IU/10mL, 20IU/kg, 4 mL/min; 是一人體血漿純化的濃縮C1酯酶抑制劑,用於治療急性腹部、面部或喉部的遺傳性血管性水腫(HAE)發作的病患。 HAEGARDA® SC 2000 IU/4mL,3000 IU/6mL,60IU/kg,2/Wk循環部位注射。用於長期預防12歲以上HAE發作。CINRYZE® IV 500 U/8mL, 每3或4天靜脈注射1000U,循環部位注射。用於定期預防青少年和成人遺傳性血管性水腫發作血管性水腫(HAE)。

基因重組製成的C1-抑製劑: rhC1-INH; Ruconest® IV

  • 適應症: rhC1-INH; Ruconest®,來源於轉基因兔子的乳汁,用於治療急性遺傳性血管性水腫(HAE)發作的12歲以上HAE發作病患,與血漿衍生的C1-抑製劑相比,基因重組製成的C1-抑製劑具有較短的半衰期(3小時VS24小時)。 50 U/kg,最高劑量4200 U ,靜脈注射5分鐘。 ≦2 doses within 24 hours 。

Contact system modulators (激肽通路調節劑;Ecallantide) (血漿激肽釋放酶抑製劑;plasma kallikrein inhibitor):KALBITOR® SC 10mg/mL/vial, 30 mg st, ≦2 doses within 24 hours.

  • 適應症:KALBITOR® (ecallantide) 係用於治療 12 歲以上遺傳性血管性水腫 (hereditary angioedema, HAE) 病患之急性發作。

Contact system modulators (激肽通路調節劑;Icatibant):FIRAZYR® SC 30 mg/vial q6h,≦3 doses within 24 hours.

  • 適應症:FIRAZYR® (icatibant 注射劑) 是一種緩激肽B2受體拮抗劑,用於治療18 歲以上成人的遺傳性血管性水腫(HAE)急性發作。

Contact system modulators (激肽通路調節劑): Lanadelumab; Takhzyro ® 300 mg SC 2 to 4 weeks

  • 適應症: 單株抗體Lanadelumab (Takhzyro ®), 用於長期預防12歲以上第一型與第二型HAE發作。Lanadelumab是一種血漿激肽釋放酶抑製劑(plasma kallikrein inhibitor)。 Lanadelumab是一種完全的人IgG1單株抗體,由重組中國倉鼠卵巢細胞(Chinese Hamster Ovary)製成。

目前台灣可以引進的部份HAE治療藥物的詳細介紹

一•C1-INH(血清製成的C1-INH)

# BERINERT® (HAEGARDA® SC 2000 IU/4mL,3000 IU/6mL,60IU/kg,2/Wk循環部位注射。用於長期預防12歲以上HAE發作。)

  • 適應症:BERINERT®是一人體血漿純化的濃縮C1酯酶抑制劑,用於治療急性腹部, 面部, 或喉部的遺傳性血管性水腫 (HAE) 發作的病患。
  • 用法用量:BERINERT®用量為經靜脈注射體重每公斤為20 國際單位(IU)劑量。劑量不應低於20 IU/每公斤體重。
  • 用藥指示:BERINERT®每瓶含有500國際單位(IU)的C1酯酶抑制劑,為凍晶粉末, 附有USP規格的無菌注射用水。BERINERT®僅供靜脈注射用。速率為每分鐘4毫升。
  • 用於兒童:在安慰劑對照和開放延長試驗中, 針對12位HAE(年齡範圍在10至16歲間)的兒科患者, 進行BERINERT®的安全性和有效性評估。在美國和歐洲進行的一項註冊研究試驗中, 18位有HAE (年齡範圍5至11歲間) 的兒科患者也進行了BERINERT®評估。在兒科族群中觀察到的安全性與成人試驗觀察到的情況相似。
  • 用於老年人:在美國和歐洲進行的一項註冊研究試驗中, 27位老年病者(年齡範圍65歲至83歲間)使用BERINERT®被評估。在老年族群中觀察到的安全性與在較年輕族群試驗觀察到的情況相似。
  • 注意事項:

   過敏症

   可能發生嚴重的過敏反應。應立即提供腎上腺素治療急性嚴重的過敏反應。

   血栓栓塞事件

   嚴重的動脈和靜脈血栓栓塞 (TE) 事件已曾報告發生在使用建議劑量的 C1

   酯酶抑制劑 (人) 產品, 包括使用BERINERT®在HAE病患。

   喉部的遺傳性血管性水腫 (HAE)發作

   鑒於在急性喉部發作期間可能發生氣道阻塞, 應建議病患在使用BERINERT®

   治療後立即在適當的醫療保健設施中注意觀察。

   傳染媒介的傳播

   因為BERINERT®是由人血製成的, 它可能含有傳染性的媒介(例如,新類型庫

   賈氏症 (vCJD) 病原, 理論上, 庫賈氏症 [CJD] 病原) 可引起的疾病。

  • 懷孕等級:在一項回顧性病例收集研究中, 20位孕婦在20至35歲間使用

BERINERT®,每次HAE發作而投予劑量最多達3,500 IU; 此報告在分娩期間沒

有併發症發生, 對其34新生兒也沒有任何有害影響。

FDA懷孕等級為C, 只有當明確需要時,BERINERT®才應給予懷孕的婦女。

  • 不良反應:BERINERT®臨床試驗的受試者中, 曾有報告的嚴重不良反應是伴隨  HAE疼痛的嚴重程度隨之增加。在有安慰劑對照組的臨床試驗中使用BERINERT®的患者有超過4% 的受試者,多於接受安慰劑對照受試者,其最常見的不良反應是味覺障礙,其次為頭痛、腹痛及嘔吐。

9. 禁忌症:BERINERT®不可使用在對C1酯酶抑制劑製劑有過敏性反應的病患。

# CINRYZE®

1. 適應症:CINRYZE®是一種C1酯酶抑製劑,用於定期預防青少年和成人遺傳性

血管性水腫發作血管性水腫(HAE)。

2. 用法用量:CINRYZE®用於定期預防HAE之劑量為每3或4天靜脈注射1,000U。

3. 用藥指示:CINRYZE®每8mL小瓶中含500U凍晶粉末,附有USP規格的5毫升

兩瓶無菌注射用水。CINRYZE®僅供靜脈注射使用,速率為每分鐘1毫升。

4. 用於兒童:CINRYZE®的安全性和有效性尚未在新生兒,嬰兒或兒童中確立。

在隨機交叉、安慰劑對照、用於定期預防HAE的臨床試驗24名受試者中,僅

有3名年齡在18歲以下(9歲,14歲和16歲)。

5. 用於老年人:在隨機交叉、安慰劑對照、用於定期預防HAE沒有包括足夠數

量的65歲以上的受試者來確定他們是否對年輕受試者的反應不同。

6. 注意事項:避光保存在2OoC‧建議使用無矽注射器。不可冷凍‧溶解後可於

室溫存放。

7. 懷孕等級:懷孕類別C。沒有動物數據可用。目前尚不清楚CINRYZE對孕婦

是否會造成胎兒危害或可能影響生殖能力。 CINRYZE®只有在明確需要的情況

下才可以給予孕婦。

8. 不良反應:CINRYZE®臨床試驗的受試者中,觀察到的最常見的不良反應是頭

痛,噁心,皮疹和嘔吐。

9. 禁忌症:CINRYZE®不可使用在對C1酯酶抑制劑製劑有過敏性反應的病患。

二•Contact system modulators (激肽通路調節劑;Ecallantide)KALBITOR®

  • 適應症:KALBITOR® (ecallantide) 係用於治療 12 歲以上遺傳性血管性水腫 (hereditary angioedema, HAE) 病患之急性發作。
  • 用法用量:建議劑量:KALBITOR®之建議劑量為 30 毫克 (3 毫升),亦即三瓶 10毫克 (1 毫升) 注射劑,以皮下注射給藥。若該次發作仍持續,可於 24 小時內追加注射 30 毫克。
  • 用藥指示:
    • KALBITOR®只能由醫護專業人員在足以處理無防禦性過敏反應和遺傳性血管性水腫的適當醫療環境下使用。
    • KALBITOR®應冷藏避光保存。KALBITOR®為澄清、無色液體,給藥前須先目測檢查每個藥瓶裡是否有顆粒物和變色的情形。若有顆粒物或變色,則該瓶藥品不可使用。
    • 以無菌技術用大口徑針頭從藥瓶抽出 1 毫升 (10 毫克) 的 KALBITOR®。將針筒上的針頭更換為適用於皮下注射的針頭,建議使用尺寸為 27 號的針頭。由腹部、大腿或上臂的皮膚注入 KALBITOR®。重複此步驟以完成 KALBITOR®三瓶劑量的給藥。可選擇注射在相同或不同的解剖部位 (腹部、大腿、上臂),而不須輪換注射部位。注射部位之間應該距離至少 2 英吋 (5 公分) 遠,並遠離發作的解剖部位。
    • 在 24 小時內追加的給藥劑量以同樣方式投予。可注射在不同的部位,亦可注射於與第一次給藥相同的解剖部位。
    • 根據群體藥物動力學分析,體重、年齡和性別對KALBITOR®暴露都不會產生明顯的影響。

4.用於兒童

  • KALBITOR®用在 12 至 17 歲病患的安全性和有效性已得到確立。從 16 歲以上病患的療效外推,加上藥物動力學分析顯示成人和青少年的藥物暴露水準相當,由此得以證明KALBITOR®用在 12-15 歲族群的療效。在 12-17 歲的兒科病人中觀察到的安全性貌與在整個臨床試驗族群所觀察到的不良反應雷同。
    • KALBITOR®用在低於 12 歲的病患之安全性和有效性尚未經確立。

5.用於老年人

  • KALBITOR®臨床試驗收錄的 65 歲以上受試者數目並不足以確定他們的反應是否和年輕受試者不同。老年人更常有肝、腎臟或心臟功能下降的情形,或常伴隨其他疾病,或使用其他藥物治療,一般情況下,應謹慎選擇老年病人的用藥劑量,通常從最低劑量開始使用。

6.注意事項:

  • 懷孕等級:C
    • 不良反應:接受KALBITOR®治療的病患曾有發生包括無防禦性過敏反應在內的過敏反應之報告。
    • 禁忌症:請勿將KALBITOR®用於已知臨床上對KALBITOR®過敏的病患。

三•Contact system modulators (激肽通路調節劑;Icatibant)FIRAZYR®

  • 適應症:FIRAZYR® (icatibant 注射劑) 是一種緩激肽β2受體拮抗劑,用於治療2歲以上遺傳性血管性水腫(HAE)的急性發作。
  • 用法用量:
  • 以30毫克在腹部皮下注射。
  • 如果反應不足或症狀復發,則需要以至少6小時的間隔施以額外注射30毫克。
  • 在24小時內不要注射超過3次。
  • 患者可在自我認知為HAE急性發作時自行給藥。
  • 用藥指示:
  • FIRAZYR® 預填充注射器內的藥物,應為澄清無色。如果其溶液包含顆粒、混濁或為異常顏色,請勿使用 FIRAZYR® 預填充注射器。
  • 處理注射所需的任何物品之前,以肥皂和清水清洗雙手,且一律謹慎處理備品以避免污染。
  • 用於兒童

2歲以上遺傳性血管性水腫(HAE)病人的急性發作使用。

  • 用於老年人

由於其他報告的臨床經驗,並未發現在療效和老年和年輕患者之間的安全差異,建議無需調整劑量。

  • 注意事項:
  • 懷孕等級:C
  • 不良反應:
  • 最常見的副作用包括:

注射部位的發紅、瘀青、腫脹、發熱、瘙癢、發炎、蕁麻疹、麻木、壓迫或疼痛以及發燒、血液中含有過多的轉氨酶、頭暈、噁心、頭痛、皮疹

  • 禁忌症:無
  • 鑑於當急性喉部HAE發作會有氣道阻塞的風險,除了施打FIRAZYR®治療,建議患者應立即至適當的醫療機構就醫。
  • 保存:
    • 存放在 36°F 到 77°F (2°C 到 25°C) 之間, 請勿冷凍
    • 準備使用之前,將FIRAZYR®存放在原本的紙盒中
    • 不需要混合

Contact system modulators (激肽通路調節劑): Lanadelumab; Takhzyro ®

  • 適應症: 單株抗體Lanadelumab (Takhzyro ®), 用於長期預防12歲以上第一型與第二型HAE發作。Lanadelumab是一種血漿激肽釋放酶抑製劑(plasma kallikrein inhibitor)。 Lanadelumab是一種完全的人IgG1單株抗體,由重組中國倉鼠卵巢細胞(Chinese Hamster Ovary)製成。
  • 用法用量:300 mg SC 2 to 4 weeks
  • 懷孕與哺乳婦女:目前沒有研究資料。

目前台灣可以處方的HAE治療藥物

    在台灣,我們只有雄激素(Danazol)、抗纖維蛋白溶解藥(Transamic acid;TXA)(此藥不能有效地治療我們的病人)、新鮮冷凍血漿(FFP)和

FIRAZYR®可供病人使用。Icatibant(FIRAZYR®)用於治療2歲以上通過國建署與健保署的罕見疾病和重大傷病認證的遺傳性血管性水腫(HAE)病人的急性發作使用。

  • 對於急性期遺傳性血管水腫的治療:先給予30毫克Icatibant(FIRAZYR®) 在腹部皮下注射。如果反應不足或症狀復發,則需要以至少6小時的間隔施以額外注射30毫克,在24小時內不要注射超過3次。使用完急救藥物Icatibant(FIRAZYR®)後應立即至適當的醫療機構就醫。如果沒有Icatibant(FIRAZYR®)可以急救,則需使用兩個單位的FFP治療。此劑量可以重複每兩至四個小時,直到有臨床改善。如果患者有合併增加體內容量負荷過重的風險,那麼我們必須調整劑量,並監測患者的容量負荷狀態和心肺功能。有時病人需要加護病房呼吸治療插管和氣管切開術。
  • 對於短期預防:應避免接觸誘發因子(但是大多發作時並沒有接觸誘發因子) ,誘發因子包括牙科手術、外科手術和緊張壓力性生活事件。對於短期的預防,我們平時使用Danazol每天200 – 400毫克於接觸誘發因子5-7天前即事件發生後2天。
  • 對於長期預防治療:Danazol用量可高達200毫克,每日三次;但是我們通常對男性病人使用Danazol每天400毫克,但對女性則(為避免男性化)每天使用 200毫克。如果臨床穩定,我們會逐漸將Danazol減少至每兩天200毫克 。Danazol的劑量是根據臨床反應調整,而不是根據C4或其他實驗室測試結果調整。

目前台灣使用Danazol來長期預防HAE病人臨床症狀時,用藥前遺傳性血管水腫病人需要進行血壓,肝功能,甲型胎兒蛋白(αFP)和體內脂質濃度初步監測,治療期間每6個月再進行監測,肝臟超音波檢查每12個月進行一次。

第一型和二型HAE藥物治療的使用時機

按需治療(On-Demand Treatment)

    所有的HAE發作導致人體導致虛弱/功能障礙時和/或涉及面部,頸部或腹部的發作都應考慮進行按需治療。以免造成身體嚴重傷害窒息或生命危險。對於這樣的HAE發作,我們建議越早使用按需治療越好。我們建議使用C1-抑製劑,ecallantide或Icatibant(FIRAZYR®)做為治療HAE急性發作的按需治療急救藥物。按需治療的急救藥物HAE病人都需隨身攜帶兩份治療劑量,同時要建議患者使用按需治療急救藥物後應立即至適當的醫療機構就醫。若病人呈現進行性上呼吸道水腫的病程考慮儘早進行插管或氣管切開術。第三型HAE病人也可以使用Icatibant(FIRAZYR®)進行急救。

短期/術前預防(Short-term/Preprocedural Prophylaxis)

    身體創傷和情緒壓力是手術不可避免的後果,也是HAE發作的公認最重要誘因。與手術相關的腫脹通常發生在事件發生後4至30小時。由於腫脹通常發生在手術創傷部位附近,因此牙科手術對HAE上呼吸道水腫發作最有相關性,因此牙科手術被認為具有誘發HAE上呼吸道水腫發作窒息甚至造成死亡的特別高的風險。

    HAE病人若有經常腫脹的病史; 進行以往會造成腫脹病史的類似手術,進行牙科或其他口內手術; 手術有插管的必要性; 或更具侵入性的手術皆需要進行術前預防。短期預防也被建議使用於有情緒壓力時期,考試或類似情況的高風險時期。   

    我們建議使用C1-抑製劑,雄激素(Danazol或Stanozolol )或Tranexamic acid (TA)做為HAE短期/術前預防的藥物。在手術前1至6小時,使用C1-INH濃縮液(10至20 U / kg體重或1000 U)。雄激素在HAE可能誘發事件發生前5天和發病後2至5天使用(Danazol 2.5-10 mg/kg體重/天,最大600 mg)。口服TA(未完全建立)為25mg / kg,每日2至3次,每日最多3至6g。

    病例報告和系列病人的統計報告顯示,儘管進行了短期/術前預防,即使在相對較小的手術後也可能發生HAE病人的急性發作、上呼吸道水腫、窒息甚至造成死亡。所以所有的HAE病人在作這些手術時,皆須隨時準備有按需治療的急救藥物。

長期預防(Long-term Prophylaxis)

    長期預防HAE是指使用常規藥物預防HAE患者血管性水腫的發作。長期預防須考慮到疾病的嚴重程度,發作頻率,患者的生活品質,資源的可用性以及病人使用適當的按需治療後仍無法充分控制HAE急性發作病情,這樣的HAE患者都需要考慮使用長期預防藥物。

    我們建議使用血清製成的C1-抑製劑(HAEGARDA® 、CINRYZE®等) 、Takhzyro ®雄激素(Danazol等)做為HAE長期預防的藥物。

    但是目前的HAE病人使用長期藥物預防方式,並無法確定能完全預防HAE病人的急性發作、上呼吸道水腫、窒息甚至造成死亡。所以所有在接受HAE長期預防的病人,也是都需要隨時準備有按需治療的急救藥物。

    第三型HAE病人也可以使用雄激素(Danazol等)做為HAE長期預防的藥物。但是第三型HAE PLG病人使用抗纖維蛋白溶解藥(Transamic acid;TXA)每天1500毫克的長期預防HAE效果比雄激素(Danazol等)藥物的效果好。

結論

    為促進維持HAE病人能獲得更好的醫療處置方式,我們需要教育所有的醫護人員,要及早認知並診斷臨床上呈現反覆性水腫的病人是否是遺傳性血管水腫病人。確定診斷HAE病人以後,必須給予病人完整的衛教:教導病人如何避免誘發因子,學會按需治療急救藥物的使用;如何認知HAE病情中重度的嚴重發作,以便能及時正確使用HAE急救藥物,來避免危及生命的不幸事件發生。

    在治療藥物方面目前有效的急救藥物包括C1 INH(BERINERT®)、Ecallantide (KALBITOR®)、Icatibant (FIRAZYR®)和新鮮冷凍血清(FFP)。C1 INH(BERINERT®) 急性發作時的用量是經由靜脈注射體重每公斤不小於20 國際單位(IU)劑量。成人HAE病人在急性發作時我們可以用1000至2000單位靜脈注射,有 69%的病人在注射後半小時內緩解症狀,超過九成的病人在注射後 4小時內症狀完全緩解,如果沒有C1 INH(BERINERT®)、Ecallantide (KALBITOR®)、Icatibant (FIRAZYR®)等的藥物,也可以輸新鮮冷凍血漿,至於腎上腺素,抗組織胺及類固醇等藥物對遺傳性血管水腫沒有明顯的幫助。若病人因危險發作或發作頻率過高的話我們平常可以給予病人做長期預防的藥物來做預防,盡量減少發作的次數,最常拿來做長期預防的藥物是血清製成的C1-抑製劑(HAEGARDA® 、CINRYZE®等)、Takhzyro ®或是減弱性雄性激素,包括danazol等。減弱性雄性激素長期使用病人的副作用包括毛髮增加、體重增加、月經不規則、高血壓、乳房體積減小及肝腫瘤等。抗纖維蛋白溶解藥(Transamic acid)不建議用於第一行和第二型HAE的長期預防,因為缺乏支持其療效的數據。但是有些學者會使用於對於不適合用androgen的HAE病人。HAE病人若有經常腫脹的病史; 進行以往會造成腫脹病史的類似手術,進行牙科或其他口內手術; 手術有插管的必要性; 或更具侵入性的手術皆需要進行短期/術前預防。我們建議使用C1-抑製劑,雄激素(Danazol)或Tranexamic acid (TA)來做為HAE短期/術前預防的藥物。我們一定要記得所有HAE的病人包括在接受HAE短期/術前預防或長期預防的病人,都需要隨時準備有按需治療的急救藥物,以避免HAE病人因急性發作、上呼吸道水腫、窒息甚至造成死亡的悲劇發生。尤其是我們必須教導病人和醫療服務提供者當面對遺傳性血管水腫病人呈現面部水腫時就表示此遺傳性血管水腫病人是會出現喉頭水腫並危及生命的最高危險性病人。另外遺傳性血管水腫的病人都須避免使用

血管緊張素轉換酶抑製劑及口服避孕藥。

    第三型HAE PLG病人使用抗纖維蛋白溶解藥(Transamic acid;TXA)每天1500毫克的長期預防HAE效果比雄激素(Danazol等)藥物的效果好。

遺傳性血管水腫實際病例報告與討論

  一位 16歲小女孩因為最近兩年來發生無數次不明原因的臉部水腫而從外面的診所轉介至馬偕小兒過敏免疫科來做進一步的追蹤與治療。根據病人描述每次發生水腫的期間大約持續3至7天,且病人的伯父在三十多歲時因為突發性的喉頭水腫窒息而死亡。病人的伯父在生前也曾發生無數次的臉部與喉頭不明原因的血管水腫。在實驗室診斷上我們發現這位16歲小女孩血清內的補體C4 <10 mg/dL,C3:111mg/dL, C1 easterase inhibitor:6.5mg/dL,我們把病人整個家族做血清的C1 esterase inhibitor 濃度發現家族中尚有五位親戚也有C1 easterase inhibitor 低下的情況。
   同時我們這位 16歲病人的血液做C1 inhibitor 的基因檢測發現病人在第11對染色體上面的C1 inhibitor基因的codon 210處發生單點缺失突變造成codon 210處反而形成終止密碼(C627delA, framshift> stop 210)。經診斷為第一型遺傳性血管水腫。

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